| 肺癌大Panel参考品

| 伴随诊断在肺癌中的临床应用

随着医学研究的不断深入，伴随诊断作为精准医疗的基石备受关注。精准的分子靶点检测是进行正确临床决策的必要前提，因此靶点检测的规范化和标准化显得尤为关键。在肺癌诊疗领域，为了规范肺癌的精准治疗，2014年10月美国病理医师联盟、国际肺癌研究协会及分子病理协会联合发布肺癌中EGFR和ALK基因检测指南，提出肺腺癌或含有腺癌成分的肺癌患者在接受TKIs治疗前，应接受EGFR和ALK等常规基因靶点检测。我国CSCO发布的《中国原发性肺癌诊疗指南》明确指出，对晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时行EGFR和ALK等常规基因突变检测。伴随诊断已成为肺癌实施个体化治疗的先决条件。

| 肺癌相关的生物标志物及对应靶向/免疫疗法

| 结直肠癌大Panel参考品

| 伴随诊断在结直肠癌中的临床应用

伴随诊断（CDx，companion diagnosis）是体外诊断的核心细分领域，是实现肿瘤精准医疗的基石。为了规范诊疗和保障患者预后，国家卫生健康委员会制定中国结直肠癌诊疗规范（2023版），建议早期结直肠癌患者通过 KRAS、NRAS 和 BRAF 基因突变检测来进行预后和复发风险评估，推荐对临床确诊为复发或转移性结直肠癌患者进行上述基因突变检测，以便更好地指导临床用药。有报道表明，在转移性结直肠癌患者中，RAS基因野生型的患者能够通过特定的精准靶向治疗药物（如抗EGFR单抗）实现生存获益，改善预后。BRAF是EGFR信号通路中重要信号分子，其突变可导致MAPK通路下游持续性激活，引起肿瘤细胞分化、增殖、代谢及生长异常。因此BRAF突变是结直肠癌重要的负向预后因子，最常见的突变形式是BRAF V600E突变，在亚洲的发生率为5.4%~5.7%。

| 结直肠癌相关的生物标志物及对应靶向/免疫疗法

| 胃癌大Panel参考品

| 伴随诊断在胃癌中的临床应用

胃癌在我国发病及死亡人数呈逐年上升趋势，据统计，胃癌发病率仅此于肺癌，死亡率位列第三。伴随诊断是对症下药，根据肿瘤患者特质，使用靶向药进行精准治疗。2022中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南推荐经组织病理学确诊后的胃癌患者需进行相关分子检测；美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议所有新诊断的患者通过PCR/NGS行MSI或通过IHC行MMR检测，以区分胃腺癌的亚型分类（肠型或弥漫型），推荐根据检测结果指导后续治疗。

传统胃癌常规仅会检测HER2表达，而目前针对胃癌的新型靶点非常多，包括：VEGF、EGFR、MET、BRCA、FGFR、PD-L1等。NCCN指南推荐HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗、DS-8201治疗；PD-L1检测可考虑用于局部晚期、复发或转移性胃癌患者。有研究表明，胃癌组织细胞EGFR表达与肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移、远处转移等预后指标密切相关, 而且在正常胃黏膜中未见EGFR表达, 表明在肿瘤细胞中EGFR被激活、并促进了癌细胞浸润、淋巴转移, 使EGFR阳性患者较阴性患者的预后差【1】。PTEN被学者们视为又一重要的抑癌基因。目前, 大多数研究认为PTEN表达减少或缺失在胃黏膜癌变和胃癌进展中是一个多发事件, 与胃癌的发生、发展、化疗耐药性密切相关【2】。有研究者对113例胃癌组织及癌旁正常组织中PTEN表达进行分析, 发现胃癌组织中PTEN表达率为54.9%, 显著低于癌旁正常组织(89.4%)【3】。总的来说，不同胃癌患者其肿瘤的基因分子水平表达不同，通过做基因检测能够为选取合适的靶向药物提供参考，也能为有家族史的胃癌患者提供早期预防措施，更好应对风险。

| 胃癌相关的生物标志物及对应靶向/免疫疗法

| 参考文献

【1】刘伟, 余英豪, 陈娟, 熊喜生, 欧阳学农, 王烈, 武一曼. EGFR在中国胃癌患者中的表达及其临床意义. 世界华人消化杂志 2010; 18(25): 2648-2653 [DOI: 10.11569/wcjd.v18.i25.2648]

【2】杨桢, 吕农华. PTEN在胃癌中的研究进展. 世界华人消化杂志 2011; 19(6): 608-613 [DOI: 10.11569/wcjd.v19.i6.608]

Zheng HC,Li YL, Sun JM, Yang XF, Li XH, Jiang WG, Zhang YC, Xin Y. Growth, invasion, metastasis, differentiation, angiogenesis and apoptosis of gastric cancer regulated by expression of PTEN encoding products. World J Gastroenterol. 2003;9:1662-1666.

| 乳腺癌大Panel参考品

| 伴随诊断在胃癌中的临床应用

乳腺癌是女性常见的分子水平异质性很高的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重危害妇女的身心健康。早期的乳腺癌具有隐蔽性，且常见的影像学筛查手段需要联合使用，增加了患者的费用和时间成本。通过检测患者基因序列的变化，能提高乳腺癌防治水平，目前基因变异检测（如BRCA和PIK3CA基因突变等）已成为乳腺癌靶向治疗的伴随诊断。

乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）指出，建议采用标准流程检测乳腺原发灶和转移灶ER、PR、HER2及Ki67，根据临床分型进行预后判断和指导分类治疗。HER2与以乳腺癌为主的一系列癌症都有相关性，除HER2基因扩增外，HER2异质性、HER2低表达、ERBB2点突变均可影响乳腺癌患者预后。BRCA1/2胚系突变乳腺癌患者在流行病学、治疗和风险控制方面具有特异性，可以作为一种单独的乳腺癌类型进行风险评估和干预处理。研究表明，FGFR1高表达、ESR1突变和乳腺癌不良预后高度相关；PD-L1、TILs、TMB及MSI可作为乳腺癌患者预后评估及免疫检查点抑制剂疗效预测标志物，但还需大量样本验证。PIK3CA基因突变可作为预测ER+乳腺癌PI3Kα特异性抑制剂阿培利司疗效的敏感性标志物，有文献报道PIK3CA/AKT1/PTEN通路在HR+乳腺癌患者中异常表达，在三阴性乳腺癌中常见PTEN缺失。 随着人类对乳腺癌发生发展机制的深入研究，基因诊断提高诊断的准确性，将为患者带来福祉，乳腺癌的早诊断、早发现、早治疗能提高患者的生存率。

| 乳腺癌相关的生物标志物及对应靶向/免疫疗法

【1】中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组. 基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）［J］. 中国癌症防治杂志, 2022, 14(4): 346-362.

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| 伴随诊断在肝胆肿瘤中的临床应用

肝胆肿瘤包括原发性肝癌、胆管癌及胆囊癌。其中，原发性肝癌包括肝细胞癌、肝内胆管癌和肝细胞癌-肝内胆管癌混合；胆道恶性肿瘤(BTC)是一类侵袭性肿瘤，包括胆囊癌（GBC）和胆管癌（CCA）。肝胆肿瘤是我国发病率和死亡率居高的常见恶性肿瘤，严重威胁我国人民的生命和健康。

目前已明确列入指南的肝胆肿瘤靶向治疗相关分子标志物包括：胆管癌FGFR2融合/易位，胆管癌IDH1突变，肝胆肿瘤NTRK基因融合。免疫治疗相关分子标志物包括胆道肿瘤MSI-H/ dMMR以及TMB≥10个突变/Mb。

除上述分子标志物外，常规靶向治疗药物（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）和免疫治疗药物（PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗等），在临床实践中，不推荐在靶向治疗或/和免疫治疗前常规行基因筛查检测。但FDA批准的泛癌种靶向药物和免疫药物，只要有某种特异性的基因变异（比如NTRK融合，MSI-H/dMMR），就可以使用相应的靶向/免疫药物进行治疗。专家提出：1）为肝细胞癌耐药后治疗以及联合治疗提供参考依据，可结合临床实际情况或临床试验，进行RAS、MET、HRD、VEGFA等基因检测；2）对CCA/GBC患者个体化靶向治疗新方案的探索，可进行ERBB2、BRAF、HRD、PI3K/mTOR、FGF19等基因检测；3）探索免疫治疗有效的分子诊断标志物，可进行组织学或血清学PD-L1、TMB、MSI等检测。

| 肝胆肿瘤相关的生物标志物及对应靶向/免疫疗法

参考文献

【1】程家敏, 曾珍, 陆荫英. 《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》解读[J]. 中国肿瘤临床, 2020, 47(23): 1189-1193. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2020.23.388

| 膀胱癌大Panel参考品

| 伴随诊断在膀胱癌中的临床应用

膀胱癌（BCa）是严重威胁人民健康的恶性肿瘤之一，由于缺乏早期诊断工具，患者发现时已进入癌症晚期，部分患者需要切除膀胱，患者术后生活和预后都不尽人意，因此早期发现，规范化诊断和治疗对提高我国膀胱癌的诊疗水平具有重要意义。

目前基于尿液的生物标志物和检测方法是指FDA批准的6种尿液生物标志物，这些标志物已被应用于BCa的诊断和监测，包括NMP22 BC（核基质蛋白22 ELISA试验），NMP22膀胱Chek，BTA Stat（定性检测），BTA TRAK（定量检测），UroVysion（FISH）和uCyt+/ImmunoCyt（荧光免疫组织化学）。除了 NMP22 BC 和 BTA 测定外，一些尚未临床推荐的基于蛋白质的生物标志物和测定也取得了进展。仁济医院泌尿科等研究团队对一项前瞻性晚期膀胱癌免疫治疗临床研究队列进行伴随诊断研究，创新性地提出外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）丰度对于治疗响应具有良好的预测效能。CYFRA21-1是一种细胞角蛋白19片段，据报道是诊断或监测BCa预后的有希望的生物标志物。有报道RNF126作为E3泛素连接酶可促进PTEN的泛素化和降解，从而激活PI3K/AKT信号通路，促进BCa的肿瘤发生。RB1突变可被确定为BCa的独立预后预测因子，它可能抑制BCa组织中Tregs的浸润，增加肿瘤免疫逃逸的发生率。总的来说，治疗药物和靶点的开发是进一步研究精准诊疗的动力。

| 膀胱癌相关的生物标志物及对应靶向/免疫疗法

| 卵巢癌大Panel参考品

| 伴随诊断在卵巢癌中的临床应用

卵巢癌是妇科致死率最高的恶性肿瘤。中国卵巢癌发病率和死亡率在持续上升，已成为女性健康的巨大威胁。由于卵巢深处盆腔，早期病变时常无特异临床症状，因出现症状就诊时，70%的患者已处于晚期。因此卵巢癌的早期诊断具有重大意义。2022年中国卵巢癌诊疗指南指出，卵巢癌具有家族遗传性，检测相关的遗传易感基因基因突变情况，例如乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene， BRCA），有助于确定卵巢癌的高危个体，对预测预后和药物选择具有积极意义。

血CA125、人附睾蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）是卵巢上皮癌中应用价值最高的肿瘤标志物，可用于辅助诊断、疗效监测和复发监测。CA125：最为常用的卵巢癌肿瘤标志物，尤其是浆液性癌的首选肿瘤标志物。HE4 是近 10 余年来应用于临床的肿瘤标志物，其对卵巢癌的诊断特异性（约 90%～95%）高于CA125（76.6%～86.5%）。除此之外，卵巢恶性生殖细胞肿瘤相关的标志物还包括：甲胎蛋白，人绒毛膜促性腺激素，神经元特异性烯醇化酶，乳酸脱氢酶，CA19-9。其他卵巢上皮肿瘤标记物还包括：CA199，癌胚抗原。基于现代生物基因组学，代谢组学，蛋白组学方法的应用，具有更高特异性和敏感性的分子标志物的发现，将有助于预测肿瘤发生和预后。2020年《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》指出，推荐卵巢癌患者进行HRD（包含BRCA基因）检测，其结果对维持治疗的疗效预测及预后判断具有重要参考价值。目前市面上已推出相关产品，普瑞基准科技（北京）有限公司自主研发的昂可迪®系列产品，通过伴随诊断锁定精准用药人群，该产品的上市，加速建立中国卵巢癌精准诊疗的规范，降低诊疗成本，惠及更广大中国患者。

| 卵巢癌相关的生物标志物及对应靶向/免疫疗法

| 泛实体瘤大Panel参考品

| 伴随诊断在泛实体瘤中的临床应用

肿瘤有实体瘤和非实体瘤之分，实体瘤即有形瘤，可通过临床检查如X线摄片、CT扫描，B超、或触诊扪及到的有形肿块称实体瘤，泛实体瘤，顾名思义，是指多种实体瘤。实体瘤与非实体瘤的不同点在于实体瘤周围会形成的肿瘤微环境。

国家卫健委发布《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2023年版)》，新增泛实体瘤用药。泛实体瘤药物包括拉罗替尼、恩曲替尼、恩沃利单抗、替雷利珠单抗、斯鲁利单抗和普特利单抗，这些新型抗肿瘤药物并不局限于特定的肿瘤类型，而是在多种实体瘤中都展现出一定的疗效。涉及的生物标志物有MSI-H/dMMR，NTRK基因融合及TMB-H。2020年初，作为恩曲替尼的伴随诊断剂，FoundationOne CDx癌症基因组检测被批准在市场上销售，该产品可作为针对所有实体瘤的综合基因组分析测试以及对晚期癌症患者的伴随诊断检测。2021年FDA批准泛实体瘤抗癌药物 dostarlimab-gxly（PD-1单抗），用于治疗错配修复缺陷（dMMR）的复发或晚期实体瘤患者，同时FDA还批准VENTANA MMR RxDx Panel为其伴随诊断，用于选择dMMR实体瘤患者接受dostarlimab-gxly治疗。此外，MSI是一种重要的肿瘤生物标志物，用于指导早期诊断、预后评估以及治疗策略的制定。2023年，国家药品监督管理局（NMPA）批准 “人类微卫星不稳定性（MSI）检测试剂盒（荧光PCR-毛细管电泳法）”产品上市，用于替雷利珠单抗的泛瘤种免疫治疗伴随诊断。随着更多产品的批准和上市，我们期待早日攻克治疗实体瘤面对的挑战，为更多患者造福。

| 泛实体瘤相关的生物标志物及对应靶向/免疫疗法

| 检测参考品设置建议

1. 阳性参考品

• 理想状态下，阳性参考品应当包括对所申报产品每个基因型的质控样本。但考虑到基于NGS技术的可检测基因数量较多，申请人应结合产品预期用途、临床意义及基因类型等因素进行针对性和代表性的设计。

• 对于有明确肿瘤伴随诊断相关的基因，应考虑该类基因参考品设置的合理性和完整性，需包括伴随诊断相关的全部热点基因，建议采用临床样本或细胞系提取的核酸储备液作为原料。

• 对于具有显著临床意义或潜在临床意义的基因，应考虑代表性问题，明确具有临床诊断意义的基因类型及基因型中不同的变异类型。突变频率、变异类型的选取应具有代表性，包括不同外显子，不同基因变异突变等。

（阳性参考品设置最为复杂，着重聚焦临床意义的基因位点，不要求全覆盖。优先参考临床药物研发的靶点和biomarker）

2. 阴性参考品

• 阴性参考品及阴性质控品建议为正常临床样本的混合物或细胞系，应明确不含有目标区域肿瘤突变基因。

  
  

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